作者：东非
黄褐斑从哪里来的，早在1910年人们还只是认为是皮肤变黑，直到G.Pernet博士于1910年首次提出了局限于皮肤的黑变丙，他仔细观察了皮肤丙例，发现这些生长缓慢的黑变丙皮肤是伴有早期上皮变形和可见的黑素细胞。
（图片：BLOOM BEAUTY）
随后有更多的医学人士及科学家刻苦钻研发现外用香料和口服激素、怀孕等可能加重黄褐斑的产生，并且慢慢发现日光暴露、家族遗传倾向和压力也会增加或加重这些斑片。
在早期很多人认为黄褐斑产生只是与黑素细胞有关系，随着大家对黄褐斑的研究，目前已证实成纤维细胞、皮脂腺细胞、角质形成细胞、血管内皮细胞、肥大细胞等等，也有一定的参与，涉及色素合成的增加与运转障碍、基底膜破坏、血管增生、血液淤滞、炎症反应、皮肤屏障受损、光老化等生物学过程。哪些因素对黄褐斑的产生、加重及复发有着影响？
遗 传
→ 黄褐斑
早期研究发现12个韩国人的黄褐斑皮损组织切片进行检测，发现279种基因发生变化，Lee等发现H19基因的下调会减少miR-675的表达，miR-675的下调可直接促进黑素细胞中MITF的表达；或是通过间接增加成纤维细胞和角质形成细胞中的钙粘着蛋白CDH11的表达，激活了相邻黑素细胞中经典的Wnt和Akt信号通路，使MITF的转录活性增加，酪氨酸酶及酪氨酸相关蛋白1、2生成增多，酪氨酸酶是黑素合成过程中的限速酶，该酶在黑素细胞中将多巴胺氧化成多巴醌，再氧化成一系列中间产物，最后合成黑色素，其活性与黄褐斑的形成正相关。内分泌
→ 黄褐斑
女性黄褐斑与内分泌功能紊乱、下丘脑-垂体-卵巢轴失衡有显著的关系，女性妊娠期、月经周期紊乱、姓生活不协调及精神压抑、口服避孕Y等易造成体内激素较大的变化。
（图片：BLOOM BEAUTY 东非 手绘稿）
雌激素会与黑素细胞中雌激素受体结合，从而激活PKA通路，启动MITF的转录活性，促使酪氨酸酶的表达增加，雌激素还可以通过解除谷胱甘肽或-SH对酪氨酸酶的抑制作用，使黑素形成增加。雌激素除了直接作用在黑素细胞、间接作用在角质形成细胞及黑素转移放大紫外线对黑色素生成的促进作用以外，还可以增加血管数目及改变血管、血流动力学，加重黄褐斑皮损。
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孕激素能促进黑素颗粒的转运，ACTH、MSH可通过提高血清铜离子浓度使酪氨酸酶活性增强，同时黑素细胞内存在高密度的MC1-R,MC1-R与α-MSH的相互作用是黑素生成的关键途径，当MC1-R与α-MSH相结合后，通过G蛋白与腺苷酸环化酶偶联增加细胞内c-AMP的含量，激活蛋白酶活性，MITF转录活性升高，酪氨酸酶及酪氨酸酶相关蛋白1、2生成增多，T4是氧化过程中的刺激剂，可促使酪氨酸和黑素的氧化过程，并且使表皮中的-SH减少，黑素形成增多。脂质过氧化
→ 黄褐斑
人体内有许多抗氧化酶体系，比如；SOD、CAT、GSHPx、GSH等，当脂质过氧化物LPO增强或自由基水平增高时，在人体正常的自我调控保护机制下，人体内的氧化与抗氧化之间始终处于动态平衡。
血管内皮功能
→ 黄褐斑
大量研究表明，血管内皮不仅是一层屏障，而且是一个具有许多生理功能的活性器官，内皮细胞衍生的血管收缩因子主要有ET、血管舒张因子主要有NO，在生理状态下，ET与NO相互作用与调节，处于动态平衡之中，在皮肤组织中，内皮素系统主要作为角质形成细胞和黑素细胞之间相互作用的桥梁，参与黑素细胞的发育和黑素合成等过程。
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人体皮肤组织中表达的内皮素主要是ET-1，而ET-1通过与受体ETRB结合后激活黑素细胞膜上的G蛋白并启动细胞内G蛋白偶联信号转导通路，启动下游DAG/PKC途径或cAMP/PKA途径，促进黑素细胞增殖并提高了酪氨酸酶活性，从而使黑素的合成增加。血液流变性
→ 黄褐斑
血液黏度增加使血液淤滞而导致黄褐斑产生，人面部毛细血管走形丰富，细小血管众多，极易发生血液循环障碍，导致供血供氧不足，皮肤末梢代谢产生的有害物质不能很好地转移，SOD等氧自由基清除剂无法随着血液循环达到而产生黄褐斑。
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有研究表明与周围正常皮肤相比，黄褐斑皮损区域血管内皮生长因子的表达明显增高，真皮层血管密度及管腔直径较正常皮肤明显增加，在大量的黄褐斑人群当中，一部分黄褐斑人群同时伴有局部毛细血管扩张，而在治疗毛细血管扩张的同时，附近的色素也有所减淡。血清微量元素
→ 黄褐斑
人体内有40多种微量元素，虽然含量微小却能产生重要的生理作用，早期研究发现，体内微量元素水平的高低与黄褐斑有着密切的关系，酪氨酸酶是铜结合蛋白，在体内催化酪氨酸形成黑素的能力与活性中心铜离子的数量呈现正比，血清铜水平升高，会使皮肤酪氨酸酶活性增强，色素沉着增加而发生黄褐斑。
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血清铁增多可与表皮激素结合，使其对酪氨酸酶的抑制解除，黑素形成增加，锌作为SOD的辅酶催化超氧离子发生歧化反应，锌缺乏可以使SOD活性下降，促使酪氨酸酶活性增强，色素含量增加。精神心理因素
→ 黄褐斑
情绪也是黄褐斑加重且复发的因素，情绪影响下丘脑-垂体释放MSH，导致色素沉着，另外副交感神经多度兴奋时产生黑素促进因子，对MSH有增强的作用，也可以使色素加深，饮食当中如果长期缺乏谷胱甘肽，也会造成酪氨酸氧化多巴醌增多，而生成黑素，导致大量的色素在皮肤堆积，形成黄褐斑。空气污染
→ 黄褐斑
可能与空气当中的颗粒物和多环芳烃形式的污染物通过纳米颗粒进入皮肤（皮肤屏障受损区域），产生过量活性氧，导致黑素生成增加有关系。紫外线
→ 黄褐斑
紫外线照射是引起黄褐斑的主要因素，紫外线能够直接刺激黑素细胞增殖，中波紫外线使黑素细胞对MSH的反应性增强，紫外线能刺激角质形成细胞释放NO，促使黑素合成增多。
皮肤微生态
→ 黄褐斑
正常的情况下皮肤表面有大量微生物的存在，根据其存在情况不同分为；常驻菌，比如；痤疮丙酸杆菌、表皮葡萄球菌和暂住菌如棒杆菌、需氧革兰氏阴性杆菌及产色素的微球菌。
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这些菌群共同构成了皮肤局部的微生态环境，各菌群之间存在着共生或拮抗作用，如果皮肤微生态发生失衡，就会造成皮肤的病理损害，黄褐斑人群的皮损区的痤疮丙酸杆菌活菌数明显低于正常的皮肤，而棒杆菌、需氧革兰氏阴性杆菌、微球菌及其它产色素的微球菌活菌明显高于正常皮肤，其中以产褐色素、菊黄色素的微球菌显著增加，且产色素的微球菌会随着温度升高和时间延长而活菌数增多，产生的色素也明显加深。黄褐斑人群春夏和秋季色素加深或复发，冬季减轻甚至消失，可能与其有一定的相关性，常驻菌痤疮丙酸杆菌数量明显减少，会使皮肤对外来菌的阻抗力下降以及菌群之间的竞争性抑制作用和干扰现象减弱而导致产色素微球菌大量繁殖，并且与表皮黏附、结合，产生的色素超过皮肤局部的自净能力，被皮肤吸收并沉积于表皮内，调整皮肤的正常菌群，即增加常驻菌、厌氧菌的数量和分离率，减少暂住菌的数量和分离率，维护皮肤菌群的生态平衡，增强皮肤的定植抗力和皮肤黏膜免疫及代谢功能，也是预防皮肤黄褐斑产生的重要手段之一。皮肤屏障受损
→ 黄褐斑
在面部黄褐斑皮损区域角质层含水量明显降低TEWL值升高，表皮角蛋白、角化套膜蛋白及酸性神经酰胺酶表达异常，角质层变薄皮肤屏障修复率出现延迟，常常伴有弥漫性和㓎润性红斑，皮肤屏障出现损伤，进一步通过P53 POMC TRP1信号通路促进紫外线诱导色素增加。劣质化妆品
→ 黄褐斑
劣质化妆品铅、汞离子可与铜离子竞争性抑制酪氨酸酶而使其失活，减少黑素形成，但是长期使用劣质化妆品，过量的重金属通过皮肤附属器和毛囊、皮脂腺等吸收沉积于真皮诱发色素沉着，还可以破坏皮肤屏障，诱发黄褐斑产生。热暴露
→ 黄褐斑
印度一项基于多中心的横断面调查显示，黄褐斑严重程度与烹饪、高强度灯光等热暴露呈现正相关。最后总结一下， 黄褐斑不再是单纯的色素问题，更多涉及到多种细胞类型、血管、炎症、皮肤屏障和光老化等过程都起到重要的作用，针对黄褐斑的触发因素，按照分型、分期，结合诱因及发丙机制，制定综合诊疗方案，是长期管理黄褐斑的有效策略。提醒
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